再生医学在薄型子宫内膜治疗中的应用进展
Research Progress of Regenerative Medicine in the Treatments for Thin Endometrium

作者: 苑广慧 , 吕伯瀚 :青岛大学医学部,山东 青岛; 郝翠芳 :青岛大学附属烟台毓璜顶医院,山东 烟台;青岛市妇女儿童医院,山东 青岛;

关键词: 子宫内膜再生医学干细胞治疗富血小板血浆Endometrium Regenerative Medicine Stem Cells Treatment Platelet Rich Plasma

摘要:
薄型子宫内膜(Thin endometrium, TE)是指子宫内膜厚度不足,从而导致胚胎种植率及临床妊娠率较低的情况。尽管临床上针对薄型子宫内膜的治疗方法较多,但总体治疗效果并不理想。再生医学作为一门新兴学科,近年来在TE治疗中取得一定进展,受到了全球医学界广泛关注。本文综述了TE的病因和发病机制以及再生医学在薄型子宫内膜治疗中的应用进展,以期对于提高对TE的认识并为临床治疗提供参考。

Abstract: Thin endometrium (TE) refers to the insufficient endometrium thickness, resulting in low embryo implantation rate and clinical pregnancy rate. Although there are many clinical treatments for thin endometrium, the overall therapeutic effect is not ideal. Regenerative medicine, as a new discipline, has made some progress in the treatment of TE in recent years. It has been widely concerned by the global medical and academic circles. This paper summarizes the etiology and pathogenesis of TE as well as the application progress of regenerative medicine in the treatment of TE, aiming to improve the understanding of thin endometrium and provide reference for clinical treatment.

1. 引言

薄型子宫内膜(Thin endometrium, TE)即女性的子宫内膜厚度低于其获得妊娠所必需的子宫内膜厚度的最小值。然而,TE的定义自出现至今关于其准确的厚度确认标准尚未达成共识,多数学者认为,女性卵泡晚期的子宫内膜厚度低于7 mm时,即被认定为TE。大量研究表明子宫内膜的厚度对女性是否能获得妊娠影响重大,Wu等通过对子宫内膜厚度低于7 mm以及在7~14 mm范围内的2106名给予促性腺激素释放激素拮抗剂的正常应答女性进行了胚胎移植周期的观察,结果发现,女性子宫内膜厚度低于7 mm时临床妊娠率仅能达到17.28%,与子宫内膜厚度为7~14 mm的女性相比,临床妊娠率显著较低 [1]。子宫内膜的厚度直接影响到子宫内膜容受性(endometrial receptivity, ER)即子宫内膜对植入胚胎的接受能力,这在人类辅助生殖技术(Assisted Reproductive Technology, ART)的应用中表现尤为突出,据统计在ART中发生薄型子宫内膜的概率约为2.4% [2] [3]。

然而目前关于TE的发病原因其及发病机制尚未明了,国内外学者仍无法得出明确有效的治疗方法,大多数常规治疗手段无法完全解决该病所带来的问题,这成为了学者们共同的难题。再生医学作为一门新兴学科,旨在用人类自身来源的干细胞治疗目前用药物尚无法有效控制的疾病,这些干细胞主要来自于胚胎、成体器官或组织 [4]。再生医学的出现和发展为TE的有效治疗提供了可能,已然成为近年来国内学者研究的热点。本文对TE的病因及发病机制以及基于再生医学对该病的治疗方式进行回顾总结,旨在对该病及其治疗方式有更为全面的了解,为寻找新的治疗思路提供可能。

2. TE的发病原因及其发病机制

2.1. 发病原因

通过回顾国内外学者大量的临床研究,总结TE形成的原因主要包括以下几方面:(1) 年龄因素。Bazyuta等通过研究发现,子宫内膜的厚度与年龄整体呈负相关的关系,这可能与体内调节免疫功能的生物活性物质随着年龄增加而减少有关 [5]。(2) 宫腔反复操作。Poter等通过对体外受精失败的2062例患者进行了周期的观察,结果发现,宫腔反复操作可能致使女性的子宫内膜厚度显著降低。同时,结核杆菌盆腔感染也会导致子宫内膜受到损伤,不利于女性获得妊娠 [6]。Chen等进一步对受损的子宫内膜进行电镜观察,结果发现女性子宫内膜厚度降低可能与子宫内膜细胞线粒体长期处于缺氧状态所致 [7]。(3) 避孕药物。Kodama等提出,服用地诺孕素5年以上的人群的子宫内膜厚度普遍低于未服用过避孕药物的人群 [8]。(4) 促排卵药物。常亚杰等通过研究发现,促排卵药物不利于子宫内膜细胞的有丝分裂及增殖,拮抗剂治疗方案及长方案则有利于女性子宫内膜厚度的增加,且子宫内膜厚度的提高水平显著高于短方案的作用效果 [9]。

2.2. 发病机制

目前,TE发病机制的相关研究成果主要包括以下几方面:(1) 雌激素受体。Yuan R等通过研究发现,女性的子宫内膜受到雌激素受体(ER) α基因的P等位基因调控的影响,TE的女性患者ERα基因的表达水平显著降低(P < 0.05),致使女性的子宫内膜细胞时受到雌激素的刺激作用时分化及增殖的功能降低,从而导致薄型子宫内膜的形成 [10]。(2) 血管内皮生长因子(VEGF)。Talukdar等通过研究发现,正常子宫内膜以及TE的血管上皮细胞中均有VEGF的表达,且TE患者的血管上皮细胞中VEGF表达水平相对较低,这在一定程度上引起女性的子宫内膜血管发育不良,从而导致子宫内膜血供不足,促使了薄型子宫内膜的形成 [11]。(3) 基质金属蛋白酶。周晓曦通过对MMP-11蛋白和子宫内膜的功能进行了研究,结果发现,MMP-11蛋白在女性子宫内膜细胞的增殖和分化发挥着至关重要的作用。MMP-11蛋白表达水平的降低可能致使女性TE的形成,并引起女性的月经量减少 [12]。(4) 子宫内膜及卵巢血流灌注。卢琼洁等通过研究发现,与正常子宫内膜相比,TE的卵巢血流灌注水平显著较低,结果表明卵巢血流灌注可能是导致TE形成的原因之一 [13]。

3. 再生医学与TE

当前,针对TE患者的临床治疗方法较多,主要包括:手术治疗、调节女性雌激素水平、促进子宫内膜细胞的增殖分化以及改善子宫内膜的卵巢血流灌注状况等手段 [14]。然而,传统医学手段对于TE的临床治疗效果并不稳定,且受个体异质性的影响程度较高,部分患者临床治疗后的效果仍然差强人意。再生医学主要是指利用生物学理论以及基因工程理论等相关方法,以人体的胚胎或成熟组织器官为手段进行临床治疗。目前,再生医学已被应用于TE患者的治疗当中,并取得了显著的临床效果,有望成为继药物治疗以及手术治疗后的第三种治疗手段。

3.1. 干细胞技术概述

3.1.1. 干细胞技术

干细胞是一类具有自我更新功能以及多向分化潜力的未成熟原始细胞,可在特定细胞因子的作用下定向分化为某些细胞。由于干细胞特殊的生物学性质,在再生医学临床治疗领域得到了广泛的应用。

目前多种干细胞已被用于TE的治疗,主要包括:骨髓间充质干细胞(BMSCs)、自体子宫内膜干细胞(EMSCs)、人胚胎干细胞(hESCs)以及人脐带华通胶间充质干细胞(WJ-MSCs)等四种 [15]。BMSCs是骨髓中具有多项分化潜力的细胞。可以在定向诱导培养的条件下,分化为3个胚层的组织细胞 [16];EMSCs是从女性的经血和子宫内膜活检中分离培养获得的干细胞,具有强大的细胞增殖能力 [17];hESCs是人体内最原始的细胞,主要由原始生殖细胞或囊胚的内细胞团分离培养获得,可以在特定的诱导培养条件下分化为各类细胞 [18];WJ-MSCs是从人体脐带华通胶中分离培养获得的一种成纤维样的间充质干细胞,可以用于人体多种受损组织器官的修复 [19]。

3.1.2. 干细胞治疗TE的优点

BMSCs是最早发现可以用于薄型子宫内膜治疗的多功能间充质干细胞。由于BMSCs具有材料来源方便、增殖能力较高、可以进行多向分化、无移植物抗宿主并和不存在伦理问题等诸多优势,已被广泛运用于TE患者的临床治疗中 [20] [21] [22] [23]。EMSCs具有与BMSCs类似的多分化功能,低氧条件下仍具有较强的旁分泌功能和较优的细胞迁移及增殖能力,同时,EMSCs能够发挥抗炎、抗纤维化以及进行免疫功能调节等优势 [24]。近年来,外源EMSCs细胞株的分离也为临床应用自体子宫内膜干细胞治疗TE患者提供了可能 [25]。hESCs具有发育全面性,且在细胞因子的作用下更容易进行诱导分化培养等优势,在一定程度上丰富了TE患者的临床治疗手段 [26]。WJ-MSCs具有材料来源方便、不存在伦理问题、免疫原性较低以及转染效率较高等特点。近年来,WJ-MSCs作为新型的种子细胞,在干细胞临床治疗TE领域受到了广泛的关注 [27] [28] [29]。

3.1.3. 干细胞治疗TE的应用

目前,诸多学者基于大量的动物模型和临床实验,对干细胞在TE患者的治疗进行了研究。Jing Z等通过对将BMSCs注射至构建的薄型子宫内膜小鼠模型体内进行治疗,结果发现TE小鼠模型的子宫内膜厚度出现了明显的增加 [30]。Nagori等通过雌激素和BMSCs联合治疗的手段对1例Asherman患者进行了临床治疗,结果发现,经过治疗的Asherman患者子宫内膜厚度增加到了7.1 mm,并在IVF的帮助下成功获得了妊娠 [31]。Zhang Y等通过MenSCs注射至构建的TE小鼠模型体内进行治疗,结果发现,MenSCs治疗能够增加TE小鼠模型子宫内膜的厚度以及微血管密度,从而提高小鼠的生育能力 [32]。贺桑等通过研究发现,hESCs可能通过诱导以及免疫调节特性改善子宫内膜的容受性,从而对TE患者的治疗发挥效果 [33]。夏良君等通过将BMSCs注射至构建的TE大鼠模型体内,并用电针干预方法辅助治疗,结果发现,BMSCs移植和电针干预对于TE大鼠模型子宫内膜厚度的增加能够起到不同程度的促进作用,且两种方法联合使用能够发挥更好的治疗效果 [34]。

3.2. 富血小板血浆(PRP)技术概述

3.2.1. 自体PRP技术

自体PRP技术即通过人体外周血血小板分离液以及密度梯度离心法,对人体自体的外周血进行分离,从而获得自体浓缩的血小板血浆的技术。自体PRP中血小板的含量为全血中血小板含量的4~5倍 [35]。PRP主要包括血小板和血浆蛋白质两种组分。血小板中含有丰富的糖蛋白,其中,血小板衍生生长因子(PDGF)具有刺激成纤维细胞的分裂和生长、促进DNA的合成以及细胞增殖以及单核细胞的化学趋化等功能。血浆蛋白质则主要对组织蛋白进行修补并构建组织细胞体液免疫系统,是对组织细胞具有代谢调节作用的生长激素和蛋白酶的抑制物 [36] [37]。血浆蛋白质中含有丰富的白蛋白,占血浆总蛋白的57%~68%。白蛋白通过胞饮作用进入组织细胞后,分解氨基酸用于合成组织蛋白,从而对组织细胞进行补充和修复。

3.2.2. PRP临床应用的安全性

PRP是由患者自体的外周静脉血分离得到的,因此没有变态反应、血源性病毒交叉感染以及外体血浆可能导致的免疫排斥反应。胡晓源等通过分离和收集膝骨关节炎患者的PRP,并对患者进行治疗,结果发现PRP能够有效治疗膝骨关节炎,且不会使人体产生严重的排斥反应 [38]。余晶等通过微针皮肤导入的方式,将自体PRP导入女性的皮肤组织中,结果发现,自体PRP能够促进女性面部的年轻化,且治疗后不存在其他的并发症 [39]。Olga García Martínez等将人的成骨细胞与自体PRP共培养后,采用流式细胞仪对CD54、CD80、CD86以及HLA-DR抗原进行检测,结果发现PRP不会改变细胞的性状、不会导致细胞恶变 [40]。Koji等采取椎间盘注射自体PRP的方式治疗患者的盘源性腰痛,且在10个月的随访期内未观察到患者的不良反应 [41]。以上研究结果均表明:自体PRP技术在临床应用中具有较高的安全性。

3.2.3. PRP宫腔灌洗治疗TE的应用

2015年,我国中山大学附属第六医院梁晓燕教授团队首次应用自体PRP宫腔灌洗治疗5例TE患者,结果发现治疗后所有患者的子宫内膜厚度都出现了显著增加,并且经体外受精–胚胎移植术后成功妊娠 [42]。Wang等利用自体PRP宫腔灌洗对TE患者进行了治疗,结果发现,自体PRP宫腔灌洗治疗能够显著增加TE患者的子宫内膜厚度,促进了患者临床妊娠率的提高 [43]。齐改梅等通过研究发现,自体PRP宫腔灌洗联合激素替代治疗TE型冷冻胚胎移植具有显著的疗效,自体PRP宫腔灌洗能够有效提高TE患者的子宫内膜厚度、胚胎种植率以及临床妊娠率 [44]。Aghajanova等通过自体PRP宫腔灌洗对2例严重宫腔粘连所致的TE的患者进行治疗,结果发现,经过治疗后的患者在体外受精–胚胎移植的帮助下成功妊娠 [45]。Maryam等通过将自体PRP宫腔灌洗与激素替代治疗技术联合使用,对TE患者进行了治疗,结果发现,激素替代治疗结合PRP对TE的治疗效果显著优于单独激素替代治疗治疗的效果,接受自体PRP宫腔灌洗治疗的患者的子宫内膜厚度增加至8.67 ± 0.64,且临床妊娠率更高 [46]。Zadehmodarres等通过对接受自体PRP宫腔灌洗治疗的10例患有子宫内膜生长不良史的冷冻胚胎移植患者进行了研究,结果发现,接受PRP宫腔灌洗治疗后,所有患者的子宫内膜厚度均出现了增加,且其中5例成功妊娠,表明PRP宫腔灌洗治疗对TE患者具有良好的治疗效果 [47]。

4. 结论和展望

TE在一定程度上降低了子宫内膜的受容性,对于胚胎的着床和发育具有至关重要的影响,最终导致女性获得妊娠失败。目前,针对TE患者的临床治疗方法较多,然而患者的临床妊娠结果却并未得到显著的提高。近年来,诸如干细胞技术和富血小板血浆技术等再生医学技术在TE患者的临床治疗研究中取得一定成果,为TE患者的子宫内膜厚度增加以及妊娠率改善带来了新的希望,具有广阔的临床应用前景。应在充分研究、考虑TE的病因及发病机制的基础上,以其他有效治疗手段为辅,充分发挥再生医学技术的优势,从而达到高效治疗薄型子宫内膜的目标。

NOTES

*通讯作者。

文章引用: 苑广慧 , 郝翠芳 , 吕伯瀚 (2021) 再生医学在薄型子宫内膜治疗中的应用进展。 临床医学进展, 11, 451-457. doi: 10.12677/ACM.2021.112064

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