CHRNA2基因突变致眼睑肌阵挛癫痫的1例报告及文献复习
A Case Report and Literature Review of Eyelid Myoclonus Epilepsy Caused by CHRNA2 Gene Mutation

作者: 师 瑞 * , 李德帅 , 魏 东 , 李 力 :空军军医大学第一附属医院西京医院神经内科,陕西 西安; 石亚军 :中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院(原兰州军区总医院)全军血液病中心,甘肃 兰州;

关键词: CHRNA2基因突变肌阵挛癫痫 CHRNA2 Gene Mutation Myoclonus Epilepsy

摘要:
眼睑肌阵挛癫痫是以眼睑肌阵挛伴短暂失神或不伴失神为特征的癫痫综合征,其脑电特征为由于闭目和光敏感性导致的泛化性对称性电活动。而关于眼睑肌阵挛失神癫痫的致病基因突变的报道较少,我们首次报道了眼睑肌阵挛失神癫痫的CHRNA2基因突变并做文献复习,为临床上诊断和治疗该疾病提供参考。

Abstract: Eyelid myoclonus epilepsy is an epilepsy syndrome characterized by eyelid myoclonus with or without absence. Its EEG is characterized by generalized symmetrical electrical activity due to closed eyes and light sensitivity. However, there are few reports on the pathogenic gene mutation of eyelid myoclonic absence epilepsy. We first reported the CHRNA2 gene mutation of eyelid myoclonic absence epilepsy and reviewed the literature to provide reference for clinical diagnosis and treatment of the disease.

1. 引言

CHRNA2基因突变编码烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR) α2亚单位,已被证实在睡眠相关过度运动性癫痫(Sleep-related hypermotor epilepsy, SHE) [1] 即常染色体显性夜间额叶癫痫(Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy, ADNFLE) [2] 和青少年失神癫痫 [3] 以及良性家族性婴儿癫痫 [4] 等多见,而临床表现为眼睑肌阵挛的CHRNA2基因突变的病例尚未见报道。眼睑肌阵挛(Eyelid myoclonia, EM)于2001年由国际抗癫痫联盟在癫痫发作分类中提出的新的发作形式,分为伴有失神即眼睑肌阵挛失神癫痫(Eyelid myoclonia with absences, EMA)和不伴有失神。EMA于1977年由Jeavons首次提出并生动、完整描述其以眼睑肌阵挛伴短暂失神为特征的癫痫综合征,但未受广泛认可。2001年国际抗癫痫联盟的癫痫发作分类将EM伴或不伴失神归为全面性发作类型,2010年ILAE癫痫发作分类将眼睑肌阵挛归类为失神发作 [5]。而本病例中报道的EM不伴有失神表现。EM的主要临床表现为眼睑和眼球每秒4~6次的快速抽动,典型的脑电图特征为广泛性3~6 Hz (多)棘慢波阵发1~6 s,以前头部为著,多在闭目后0.5~2 s内出现,闭眼及间断闪光刺激可诱发广泛性放电或发作。本文就EM的临床资料结合基因测序结果进行回顾性分析和文献复习。

2. 临床资料

2.1. 现病史

患者男,20岁,以发作性四肢无力伴抽搐9月,加重20天入院。患者9月前无明显诱因感左侧肢体无力,尚能行走,逐渐出现右侧肢体无力,不能行走,就诊于西安市交大一附院,入院后出现发作性四肢强直阵挛样发作,发作时意识清楚,约1分钟左右缓解,每天3~4次,夜间多见,每于闭眼时发作,化验脑脊液蛋白1.34 g/L,诊断为“脑干脑炎”给予激素冲击治疗及氯硝西泮等药物治疗好转后出院,上述症状未再出现。20天前,上述症状再次出现,四肢无力明显加重,不能行走,上肢上抬困难,不能举筷吃饭,闭眼时四肢肌阵挛频繁发作伴双侧眼睑短暂、快速节律性肌阵挛性抽搐,每天数十次,影响睡眠,家属抬入我院急诊科治疗2天,给予“丙戊酸钠注射液”泵入治疗后明显好转,可以行走、自行吃饭,无发作。随后转入我科,停止“丙戊酸钠”治疗后3天,逐渐出现上述症状,1周后出现四肢无力,不能行走,上肢上抬困难,不能举筷吃饭,闭眼时四肢及双侧眼睑肌阵挛频繁发作,每天数十次,影响睡眠。

既往史、个人史及家族史均无特殊。

该病例报道已获得患者的知情同意,特此声明。

2.2. 体格检查

不能独自行走,双眼睑肌阵挛明显,双上肢肌力4-级,双下肢肌力4级,四肢肌张力增高,共济运动不协调,左侧较右侧差,Romberg征不能配合,双侧腱反射活跃,踝阵挛阳性。其余无特殊。

2.3. 实验室检查

行腰椎穿刺术,测初压110 mmH2O,测末压80 mmH2O,化验脑脊液细胞数1/mm3,脑脊液生化及免疫球蛋白均未见异常。

2.4. 辅助检查

辅助检查:24小时视频脑电图提示:异常脑电图:发作间期,清醒闭目背景下,各导可见阵发性短程单连发棘波棘慢复合波(右侧前额、额、前颞导显著)。见图1

2.5. 全外显子测序结果

基因检测:发现8号染色体CHRNA2基因的1个变异即c.1073G > T。见图1表1表2图2~4。

2.6. 治疗

丙戊酸钠缓释片500 mg/次,2/日后,患者症状明显好转。无四肢肌阵挛发作,四肢活动基本自如,可自行行走及吃饭,闭眼时眼睑肌阵挛发生次数减少。

Figure 1. During the interictal period, under the background of conscious and closed eyes, a paroxysmal short-range single burst of spikes and slow complexes can be seen in each lead (significant on the right forehead, forehead, and anterior temporal leads)

图1. 发作间期,清醒闭目背景下,各导可见阵发性短程单连发棘波棘慢复合波(右侧前额、额、前颞导显著)

Table 1. Gene variants that are more likely to cause disease

表1. 致病可能性较高的基因变异

Table 2. Biological hazards and carriers

表2. 生物学危害及携带者

Figure 2. The gene sequence of the proband (patient) (exon 6, base G changed to T)

图2. 先证者(患者)的基因序列(外显子6,碱基G变为T)

Figure 3. The gene sequence of the mother of the proband (exon 6, base G changed to T)

图3. 先证者母亲的基因序列(外显子6,碱基G变为T)

Figure 4. The gene sequence of the proband’s father (without mutation)

图4. 先证者父亲的基因序列(未突变)

3. 诊断

患者青年男性,慢性发作性病程;主要表现为四肢强直阵挛样发作伴双侧眼睑短暂、快速节律性肌阵挛性抽搐,发作时意识清楚,约1分钟左右缓解,每天10次左右,夜间多见,闭眼可诱发;24小时视频脑电图提示:异常脑电图:发作间期,清醒闭目背景下,各导可见阵发性短程单连发棘波棘慢复合波(右侧前额、额、前颞导显著);丙戊酸钠治疗有效。结合患者病史及辅助检查结果,考虑患者诊断为EM。

4. 讨论

眼睑肌阵挛(Eyelid myoclonia, EM)于2001年由国际抗癫痫联盟(ILAE)在癫痫发作分类中提出的新的发作形式,分为伴有失神即眼睑肌阵挛失神癫痫(Eyelid myoclonia with absences, EMA)和不伴有失神(EM)。在2017年,它被ILAE确认为具有眼睑肌阵挛的泛发性癫痫发作类型——非运动(缺失)类别 [6]。这种综合征的患病率很高,癫痫占全身性癫痫的12.9%,其识别可以更好地进行临床管理,更好地预测病程。EM 伴或不伴有失神发作的典型临床表现为双侧眼睑3~6次/s的短暂、快速节律性的肌阵挛性抽搐,无明显意识丧失或者伴轻、中度意识障碍(伴失神发作)。EM的典型脑电图特征:广泛性3~6 Hz (多)棘慢波阵发1~6 s,持续时间如超过4 s时常伴失神发作,以前头部为著,亦有报道后头部为主广泛性放电 [5],多在闭目后0.5~2 s内出现,闭眼及间断闪光刺激可诱发广泛性放电或发作。药物治疗首选丙戊酸钠及苯二氮卓类,其他如苯巴比妥、托吡酯、左乙拉西坦等也可使用,卡马西平等具有潜在加重病情作用。而本例患者以明显眼睑肌阵挛为临床表现,闭眼时四肢肌阵挛频繁发作,患者脑电图提示发作间期,清醒闭目背景下,各导可见阵发性短程单连发棘波棘慢复合波(右侧前额、额、前颞导显著)。患者行脑电图检查时已给予丙戊酸钠治疗,未出现典型脑电特征如由于闭目和光敏感型导致的泛化型对称性电活动,但病程中证明用丙戊酸钠治疗效果良好,从侧面证实了EM的诊断。EM患者可通过重复闭眼或用手在眼前晃动而诱发发作,该患者每于闭眼时发作也符合EM诊断。

ADNFLE是一种主要表现为非快速动眼期过度运动发作的癫痫综合征。主要表现为手足痉挛、抽动、尖叫等症状。平均发病年龄为10岁。在一个家庭中,这种疾病的表现形式可能有很大的不同,而且没有观察到明显的性别差异。卡马西平或苯妥英钠单药或联合治疗可有效控制发作。在CHRNA4基因的第一个突变被鉴定后,ADNFLE是第一个被认为是由离子通道功能障碍引起的癫痫。这些突变大多存在于CHRNA4和CHRNB2基因中,分别编码A4和b2 nAChR亚基。在编码A2亚单位的CHRNA2基因中也发现了两个具有不同功能效应的突变,现有研究已证实CHRNA2基因突变导致ADNFLE。尽管如此,nAChR基因的突变是罕见的,并且自2005年以来已经认识到与ADNFLE相关的其他基因的参与 [7]。

我们首次报道了EM的CHRNA2基因突变。CHRNA2基因是编码乙酰胆碱受体的a2亚基的基因,现有研究已证实CHRNA2基因突变是ADNFLE [7],ADNFLE是一种睡眠时发作的特发性局灶性癫痫综合征,睡眠时出现手足痉挛、抽动、尖叫等症状,且卡马西平或苯妥英钠单药或联合治疗可有效控制发作,而本例患者以明显眼睑肌阵挛为临床表现,闭眼时四肢肌阵挛频繁发作,脑电特征是由于闭目和光敏感型导致的泛化型对称性电活动 [8],且用丙戊酸钠治疗效果较好,从侧面证实了EM的诊断。EM患者可通过重复闭眼或用手在眼前晃动而诱发发作 [9]。

我们对先证者进行全外显子测序,发现位于8号染色体的CHRNA2核酸变异c.1073G > T (外显子6,碱基G变为T),氨基酸变异为p.S358I;先证者母亲(无表型)也存在CHRNA2的核酸变异c.1073G > T (外显子6,碱基G变为T),氨基酸变异为p.S358I;先证者父亲CHRNA2的核酸正常,为c.1073G野生型。对于变异致病性的解读,从生物学意义上来说,我们认为CHRNA2的变异c.1073G > T可能是有害的,基于OMIM、HGMD、Clinvar数据库的查阅,未发现与CHRNA2变异c.1073G > T相关的疾病报道,本变异的结构危害性为错义突变,蛋白结构预测为可能有害;从遗传学意义上来说,CHRNA2的变异c.1073G > T支持致病,因为该变异先证者为杂合子,其母亲也为杂合子表型,先证者及其家系成员表型及基因型的共分离,可以推测8号染色体CHRNA2的1073点位突变引起本病。同时,视频脑电图提示:睡眠期前额、额、中后、前颞、中线导偶见少量尖慢、棘慢综合波。EM的临床症状容易与抽动障碍相混淆,后者的临床表现主要是不自主、突发、快速、重复的运动抽动或发声抽动,以挤眼和头部抽动常见,意识可以部分控制,情绪紧张时症状可加重,症状的严重程度及抽动部位可改变。EEG可有非特异性异常 [9] [10]。

综上,该病例中,患者闭眼时眼睑及四肢肌阵挛频繁发作,且丙戊酸钠治疗效果好。因此,我们认为本例是CHRNA2基因突变的EM,该基因突变在EM或EMA中目前尚未见报道。

参考文献

文章引用: 师 瑞 , 石亚军 , 李德帅 , 魏 东 , 李 力 (2020) CHRNA2基因突变致眼睑肌阵挛癫痫的1例报告及文献复习。 亚洲急诊医学病例研究, 8, 31-36. doi: 10.12677/ACREM.2020.84006

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