卡博替尼的临床研究进展
The Clinical Research Progress of Cabozantinib

作者: 陆兆辉 , 周海嫔 :滁州学院,材料与化学工程学院,安徽 滁州;

关键词: 多靶点抗癌药物卡博替尼临床应用应用前景Multitargeted Anti-Tumor Drugs Cabozantinib Clinical Application Application Prospect

摘要:
卡博替尼是新型多靶点抗癌药物,现用于转移性甲状腺髓样癌和晚期肾癌的治疗,并对其他的肿瘤具有一定的临床疗效。结合国内外研究进展,本文综述卡博替尼的临床应用现状及应用前景,希望能对卡博替尼的研究及应用提供参考。

Abstract: Cabozantinib is a novel multitargeted anti-tumor drug, which has been approved by FDA for the treatment of both progressive metastatic medullary thyroid cancer and advanced renal cell carci-noma, and is being investigated for various other malignancies. In this paper, we reviewed the clinical application and clinical research frontier of cabozantinib according to the recent study, wishing to provide the reference to the future research and application of cabozantinib.

1. 引言

新型分子靶向抗癌药卡博替尼(Cabozantinib)是酪氨酸激酶抑制剂,是由美国Exelixis生物制药公司研发的一种喹啉类化合物,中文化学名是N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二羧酰胺 [1](结构式见图1)。卡博替尼具有MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT共九个靶点 [1],通过抑制上述靶点参与的信号通路的异常表达发挥抗肿瘤作用,减少转移并抑制肿瘤血管新生 [2]。2012年11月29日卡博替尼被FDA批准用于晚期或转移性甲状腺髓样癌的治疗。2016年4月25日FDA批准卡博替尼作为晚期肾癌(RCC)患者的一线治疗药物。本文主要对卡博替尼的临床应用现状及临床应用前景进行综述,旨在为其临床应用的深入研究提供参考。

2. 临床应用现状

卡博替尼是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂,目前在临床上主要应用于治疗转移性甲状腺髓样癌和晚期肾癌。

2.1. 治疗甲状腺髓样癌

甲状腺髓样癌(MTC)来源于分泌降钙素的甲状腺滤泡旁细胞(又称C细胞),是一种罕见的神经内分泌恶性肿瘤。早期临床治疗以外科手术切除为主,对于转移性MTC,利用放、化疗作为姑息治疗方法,疗效较差;可通过新型分子靶向药物治疗提高治疗效果,来延长患者生存期。多靶点分子靶向药物相对于单一靶向药物显示出更好的疗效 [3]。卡博替尼通过三种相关通路靶点(MET、VEGFR2及RET)发挥作用 [4],是治疗MTC的明星药物。实验表明,卡博替尼组与安慰剂组相比无进展生存期延长了75% [5],且用药所出现的腹泻、口腔炎、食欲不振、恶心、疲乏、味觉障碍等不良反应可通过调整用药剂量等方法控制。

2.2. 治疗晚期肾癌

肾癌是泌尿系最常见恶性肿瘤,透明细胞癌是常见病理类型,约占全部肾癌的85%~90% [6][7],在临床上以放、化疗治疗为主。随着医疗水平的提高,临床上对肾癌的认识和诊治取得突破性进展。卡博替尼作为新型分子靶向抗癌药物在晚期肾癌患者的临床应用中获得良好的疗效:用临床常用药依维莫司为对照组,卡博替尼可使患者总生存期延长26.7%,无进展生存期延长94.7% [8]。用一线治疗药物舒尼替尼作为对照组,卡博替尼可使患者的总生存期延长25.5% [9]。由此可见,卡博替尼对晚期肾癌患者的治疗表现出更好的临床效果。

3. 临床应用前景

卡博替尼是多靶点分子靶向广谱抗癌药物,在多个通路中均可发挥作用,在对其临床应用的研究中

Figure 1. The structure of cabozantinib

图1. 卡博替尼结构

发现,卡博替尼对于肺癌、肝癌、前列腺癌、卵巢癌、白血病、膀胱癌及胞内抗菌均有显著疗效。

3.1. 治疗非小细胞肺癌

肺癌发病率和死亡率居恶性肿瘤之首,非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%,目前以放疗、化疗和手术治疗为主,但疗效不佳。卡博替尼对晚期非小细胞肺癌表现出临床活性,具有59%的疾病控制率,中位无进展生存期为6个月,中位总生存期为10个月;利用卡博替尼和厄洛替尼联合用药可使患者中位总生存期延长至13.3个月 [10]。目前卡博替尼用于晚期非小细胞肺癌的治疗已进行到了III期临床试验,且疗效显著。

3.2. 治疗肝癌

肝癌即肝脏恶性肿瘤,可分为原发性和继发性,原发性肝癌在我国发病率较高。目前治疗肝癌以外科治疗、放化疗、白介素治疗为主,分子靶向抗癌药物卡博替尼为晚期肝癌患者提供了新的治疗方案,其治疗晚期肝癌患者的III期临床实验结果呈阳性且总生存期达到预期值 [11],疗效显著。目前正在进行上市申请,有望成为治疗的晚期肝癌患者的一种新药。

3.3. 治疗前列腺癌

前列腺癌是全球范围内男性第二大恶性肿瘤,超过60%的患者处于晚期,当前的治疗方法主要有手术、放化疗、内分泌治疗。研究表明卡博替尼可以激活中性粒细胞介导的抗肿瘤先天免疫,发挥抗肿瘤作用 [12]。卡博替尼对晚期前列腺癌的II期临床结果显示,75%的患者病情稳定,无进展生存期为23.9周,中位总生存期为10.8个月,70%的患者软组织瘤缩小 [13]。卡博替尼有望为晚期前列腺癌患者带来新的希望。

3.4. 治疗卵巢癌

卵巢癌是女性的高发性恶性肿瘤,致死率高达84.7% [14]。75%患者被诊断为晚期(III期或IV期),并且疾病复发预后差,严重威胁妇女生命和健康。在卡博替尼的2期随机停药临床试验中,根据在12周时的客观缓解率和肿瘤靶病变的消退表明其对卵巢癌有一定的治疗效果,无进展生存期为5.9个月 [15],有望成为治疗卵巢癌的新选择。

3.5. 治疗急性髓细胞性白血病

急性髓细胞性白血病(AML)是一种以造血祖细胞获得性遗传变化为特征的异质性疾病。FLT3-ITD (FMS样酪氨酸激酶3-内部串联重复)是AML中最常见的突变之一,在AML患者中占比约30%。通过对卡博替尼治疗AML的疗效和作用机制研究发现,它可有效抑制FLT3-ITD白血病细胞增殖,在转录水平抑制存活蛋白的表达来诱导癌细胞凋亡从而抑制肿瘤生长。目前该药物正在就此进行I期临床试验,有可能成为治疗携带FLT3-ITD突变的AML患者的一种新的选择 [16]。

3.6. 治疗肌肉浸润性膀胱癌

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一,其中肌肉浸润性膀胱癌(MIBC)预后不良,5年生存率低于50%,常见转移。多年来,MIBC治疗并没有取得突破性进展。肝细胞生长因子HGF-MET信号与膀胱癌细胞的侵袭性相关,卡博替尼可通过阻断HGF-MET信号传导抑制金属基质蛋白酶1 (MMP1)的表达来抑制膀胱癌细胞的侵袭和增殖,表明其对MIBC的治疗有一定的效果 [17]。

3.7. 抵抗产单核细胞李斯特菌感染

产单核细胞李斯特菌(Listeria monocytogenes, LM)是李斯特菌属中唯一对人类致病的兼性胞内寄生菌,容易引起败血症、脑膜炎等多种疾病 [18][19],具有较高的发病率和病死率。目前主要利用曲伐沙星、阿莫西林等胞外抗生素进行治疗,由于这些抗生素无法进入细胞内杀菌,且存在于细胞内的细菌可逃避机体的免疫系统,导致LM感染有着较高的发病率和病死率。研究发现:卡博替尼可以阻断LM侵袭Caco-2,并进一步保护细胞膜的通透性以提高细胞的存活率;卡博替尼与氨苄西林的联合应用可以在更大程度上降低LM对Caco-2的侵袭率 [19][20]。肖晴课题组就卡博替尼抵抗LM感染进行了体内实验,结果表明在体内卡博替尼与氨苄西林的联合应用可降低LM对细胞的侵袭作用 [18]。由此可见,卡博替尼有望成为预防和治疗LM严重感染的有效药物 [19]。

4. 常见不良反应

卡博替尼在临床应用及临床试验中出现的不良反应有腹泻、体重下降、食欲下降、高血压、掌足红肿综合征、恶心、呕吐和疲劳等,研究表明卡博替尼的不良反应与剂量成正相关,可通过调整给药剂量降低不良反应发生率 [21]。

5. 结语与展望

多靶点分子靶向抗癌药物卡博替尼一经上市就备受关注,自2012年获批治疗晚期甲状腺髓样癌、2016年获批治疗晚期肾细胞癌之后,卡博替尼的其他临床应用的研究仍被药物科学家广泛挖掘,目前利用卡博替尼治疗肝癌、肺癌、前列腺癌已进行Ⅲ期临床试验,且对肝癌的治疗正在进行上市申请;在白血病、卵巢癌、膀胱癌等治疗研究中也表现出一定的疗效;对于致死率较高的LM感染具有显著的抗菌作用。可以相信,广谱抗癌药卡博替尼的临床应用范围将会扩大,为更多的癌症患者带来新的福音。

基金项目

滁州学院科研启动基金资助项目,2015qd16。

NOTES

*通讯作者。

文章引用: 陆兆辉 , 周海嫔 (2018) 卡博替尼的临床研究进展。 药物化学, 6, 62-66. doi: 10.12677/HJMCe.2018.63009

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